Terapia medica dell’acromegalia

La gestione dell’acromegalia mira alla prevenzione delle complicanze della malattia e si basa soprattutto sul trattamento chirurgico e medico, mentre l’approccio radioterapico è ormai ristretto solo a una minima percentuale di pazienti. Gli obiettivi della terapia sono: ridurre la crescita tumorale, ridurre l’ipersecrezione di GH e normalizzare la produzione di IGF1; sebbene ciascun trattamento abbia dei vantaggi e degli svantaggi, è stato osservato un netto miglioramento della sopravvivenza nei pazienti trattati.

La neurochirurgia tran sfenoidale rappresenta la terapia di prima scelta nei microadenomi intrasellari, nei macroadenomi senza invasione delle strutture vascolari e ossee circostanti e anche negli adenomi con sintomi da compressione.
Per ciò che riguarda la terapia medica, esistono al momento 3 classi di farmaci: gli analoghi della somatostatina, un antagonista recettoriale del GH (pegvisomant) e i dopamino-agonisti.

Le formulazioni di analoghi della somatostatina long acting (a lunga durata d’azione) attualmente disponibili sono l’octreotide LAR e il lanreotide Autogel che producono i loro effetti antisecretivi e antiproliferativi legandosi e attivando i recettori della somatostatina. Tali farmaci sembrano essere equivalenti nel controllo dei sintomi e nel controllo biochimico della malattia. Il ruolo degli analoghi è anche quello di ridurre o anche solo controllare la crescita tumorale. Il controllo dell’acromegalia si ottiene ripristinando la fisiologica pulsatilità di secrezione dell’ormone GH, normalizzando i livelli di IGF1 e rimuovendo la massa tumorale. In accordo con le ultime consensus scientifiche, il controllo biochimico di malattia viene valutato sulla base dei livelli di GH a digiuno e dopo carico orale di glucosio e sulla base dei livelli di IGF1. In particolare se il GH random è inferiore a 0,4 g/l , se la media integrata dei valori di GH delle 24 ore è inferiore a 2,5 g/l oppure se il nadir del GH dopo carico orale di glucosio è inferiore a 1 g/l; a tutto questo si aggiungono i valori di IGF1 che devono essere compresi nel range di normalità per età e sesso. La risposta agli analoghi della somatostatina è stata valutato in molti studi, indicando che approssimativamente il 70% dei pazienti trattati hanno livelli normali di IGF1 e valori medi di GH inferiori a 2,5 g/l. Sono stati inoltre studiati gli effetti sulla riduzione del volume tumorale in 2 diverse metanalisi: in particolare si è dimostrata una riduzione di volume tra il 10 e il 70% per i pazienti curati con lanreotide e del 53% nei pazienti curati con octreotide (con risultati migliori per il long acting) e la percentuale di riduzione si attestava intorno al 37%.

Sulla base degli studi pubblicati, circa un terzo dei pazienti trattati con analoghi della somatostatina non sono controllati dalla terapia e tra in pazienti non controllati circa il 10% di essi sono considerati resistenti alla terapia medica. Tra i meccanismi alla base della resistenza sono stati ipotizzati meccanismi biologici e recettoriali quali assenza o riduzione del numero dei recettori della somatostatina, presenza di alterazioni recettoriali o tumori istologicamente più aggressivi. Esistono anche dei fattori clinici che predispongono alla resistenza quali: giovane età del paziente, tumori familiari, sesso maschile. Si può parlare di resistenza agli analoghi non prima di aver trattato il paziente per 12 mesi continuativi ad un dosaggio adeguato di analogo e naturalmente presupponendo un adeguata metodica di dosaggio dei parametri biochimici. Nel paziente resistente alla terapia con analoghi,  sono indicati trattamenti più aggressivi: pensare alla neurochirurgia sia che il paziente sia naive, sia che sia stato già operato ma che ci siano i presupposti per un re intervento; pensare al trattamento radioterapico, oppure pensare ad un trattamento medico alternativo come la terapia con analoghi ad alte dosi, l’uso dell’antagonista recettoriale pegvisomant in monoterapia, oppure associare alla terapia con analoghi il pegvisomant o la cabergolina. Nel 30% dei pazienti acromegalici che rispondono in maniera inadeguata alle dosi convenzionali di analoghi della somatostatina long acting, la risposta alla terapia potrebbe essere migliorata aumentando la frequenza di somministrazione oppure la dose (per esempio ocreotide LAR 30 mg ogni 21 giorni anziché 28 oppure octreotide LAR 40 o 60 mg ogni 28 giorni oppure lanreotide LAR fino a 180 mg ogni 21 giorni).

Questi farmaci hanno un profilo di sicurezza ormai provato. Gli effetti collaterali più comuni includono crampi addominali, che tendono a ridursi dopo i primi mesi di trattamento, e la formazione di piccoli calcoli della colecisti o di sabbia biliare. In un piccolo numero di pazienti gli analoghi hanno provocato delle pancreatiti

Il pegvisomant (antagonista recettoriale del GH) trova la sua indicazione nei pazienti con livelli persistentemente elevati di IGF1 nonostante la terapia con dosi massimali di analoghi; può essere dato in monoterapia oppure in associazione con gli analoghi. Esso si lega ai recettori dell’ormone della crescita sulle superfici cellulari epatiche dove blocca il legame con l’ormone della crescita e quindi interferisce con la trasduzione del segnale intracellulare e quindi blocca la secrezione di IGF1.  Il goal primario della terapia con pegvisomant è quello di ridurre i livelli sierici di IGF1 nei range di riferimento per sesso ed età , mentre il valore di GH non viene abbassato e non può essere utilizzato pertanto in corso di tale terapia come marker di malattia. Gli effetti collaterali rarissimi (2%) possono includere anomalie della funzione epatica (nella maggior parte dei casi transitorie) ed aumento delle dimensioni tumorali. Il farmaco viene somministrato sottocute alla dose di 10,15 o 20 mg. Nei pazienti acromegalici, e soprattutto in quelli con residuo tumorale che non è stato rimosso dalla terapia chirurgica o dalla radiochirurgia, la combinazione del pegvisomant con gli analoghi della somatostatina è stata dimostrata essere molto efficace nel ridurre i livelli di IGF1.

Anche  i dopamino agonisti sopprimono la secrezione di GH nell’acromegalia. Tra i dopamino agonisti, solo la cabergolina è risultata essere efficace nel trattamento dell’acromegalia. La cabergolina può essere usata nei pazienti che preferiscono la terapia orale piuttosto che iniettiva, in aggiunta agli analoghi in pazienti non responsivi, oppure dopo la chirurgia in pazienti che mostrano anche iperprolattinemia (adenomi misti GH e PRL). Riguardo all’efficacia molti studi l’attestano intorno al 10% in monoterapia ma una recente metanalisi ha dimostrato che la cabergolina normalizza i livelli di IGF1 in monoterapia in un terzo dei pazienti e che la cabergolina in associazione agli analoghi della SST (nei pazienti non responsivi ai soli analoghi) normalizza l’IGf1 nel 50% dei casi; tale efficacia sembra essere presente anche nei pazienti normoprolattinemici

Il pasireotide (anche chiamato SOM230) è un nuovo analogo attualmente in corso di studio per il trattamento dell’acromegalia, della malattia di Cushing e dei tumori neuroendocrini, prossimo alla commercializzazione. Si tratta di un analogo multi recettoriale, un cicloesapeptide con alta affinità per i recettori della somatostatina 1,2,3 e 5, e con un’affinità 30-40 volte maggiore dell’octreotide per i recettori 1 e 5 e 5 volte maggiore per il recettore 3. Dati questi presupposti potrebbe rappresentare una terapia più efficace del lanreotide e dell’octreotide per l’acromegalia. Nello studio di fase II di 16 settimane, condotto su 60 pazienti con acromegalia attiva, il 27% dei pazienti ha ottenuto il controllo biochimico dei livelli di GH e IGF1 dopo 12 settimane di pasireotide sottocute e il 39% dei pazienti ha ottenuto uno significativa riduzione del volume tumorale. Anche i dati ottenuti dalla fase di estensione hanno confermato l’efficacia della terapia con pasireotide nel lungo termine sia in termini di controllo biochimico che in termini di riduzione del volume tumorale. Attualmente sono in corso molteplici studi di fase 3 atti a valutare l’efficacia di pasireotide confrontandolo con octreotide con risultati che presto saranno disponibili.